痛风性肾病简称痛风肾,是由于血尿酸生成过多或排泄减少导致高尿酸血症、尿酸盐结晶沉积于肾脏而引起的病变。尿酸性肾病组织学特征性表现为肾间质和肾小管内出现尿酸盐沉积,病理可见双折光的针状尿酸盐结晶,这些结晶造成肾小管周围单个核细胞浸润,导致肾小管上皮细胞坏死、肾小管萎缩、管腔闭塞、间质纤维化,进而肾单位毁损。发生率男女之比为9:1,85%的痛风性肾病患者为中老年人。尿酸性肾病如能早期诊断并给予恰当的治疗,肾脏病变可减轻或停止发展。痛风性肾病的其他临床表现还有尿酸结石、小分子蛋白尿、水肿、夜尿、高血压、血、尿尿酸升高及肾小管功能损害。痛风患者中约35%左右的患者出现痛风性肾损害,欧洲透析移植协会报道终末期肾衰由痛风所致者占0.6到1.0%。较高的尿酸水平与慢性肾脏病的新发展密切相关。
高尿酸血症的持续存在会导致痛风石的逐渐增多,导致严重的关节炎症和关节畸形,并最终导致关节功能的丧失。风湿免疫科临床医生经常会观察到严重的关节畸形患者,患者表现为痛风石沉积在关节腔内部和关节周围(图7),从而引发关节结构破坏、功能丧失,关节炎症反复发作还会导致骨质破坏和缺损,引发骨质疏松。长期发展患者关节会因痛风石沉积导致关节破坏、融合,最终导致关节活动度下降甚至严重的关节强直,完全丧失关节活动功能。严重的患者无法进行简单的日常生活活动,部分患者因下肢关节融合和骨质破坏,从而丧失行走功能,需要专业陪护才能进行日常生活,这些严重的疾病预后加重了患者的心理和经济负担,到了疾病的晚期阶段,患者一般治疗难度增大,往往需要手术或者长期口服降尿酸药物治疗,并且因效果欠佳和病情反复,患者容易失去耐心并抗拒治疗,最终诱发严重的心理问题。
新时代下人类的生活模式已经不同于上个世纪,甚至在本世纪的前十年以及最近十年都有巨大的差异,而痛风和生活模式的变化具有密切的关系。具体分析,包括以下几个方面:①环境因素:温度降低是远端肢体关节痛风发作的主要原因之一。现代人类喜欢在空调房间睡眠,手足往往裸露,造成夜间熟睡中外周温度明显降低。在这种状态下,手足冰凉,足、趾关节的温度远低于中心体温,可降至30℃以下。在温度为30℃时,尿酸钠的溶解度为268μmol/L,因此低温极易造成人体远端关节组织中痛风结晶的形成,诱发痛风发作。②饮食因素:现代人饮食结构变化,更喜欢进食海鲜、肝肾肠肺、各种肉制品,大量食用这些高嘌呤食品后,会造成痛风患者体内血尿酸水平的急性升高,促发体内尿酸盐结晶的形成,诱发痛风发作。另外年轻痛风患者喜欢饮用大量的果糖饮料,导致痛风反复发作,难以控制。1901年Osler就已经发现果糖能够诱发痛风发作,随后通过实验观察发现,果糖代谢的中间产物间接促进尿酸产生,导致血尿酸水平升高,尿酸水平的波动触发了痛风。③社交因素:饮酒是诱发痛风的常见原因,现代生活因为社交活动的增加也直接或者间接增加了酒精的摄入量。白酒中的乙醇会抑制摄入的高嘌呤食物的代谢物-尿酸盐的肾脏排泄,进一步加剧血尿酸浓度的增高。啤酒除了抑制尿酸的排泄外,其本身也是高嘌呤食品,大量饮用啤酒后,血尿酸水平比饮用同等酒精含量的白酒升的更高,超过饱和溶解度的尿酸盐便容易形成结晶,诱发痛风发作。④快速减肥和脱水:夏季多汗,尤其是南方地区的湿热天气造成的多汗,不及时补充水分容易造成脱水、血液浓缩和血尿酸水平升高。患有痛风的年轻人选择快速减肥时,如果不能大量及时的补充水分,减肥时大量组织分解产生的巨量尿酸和脱水伴随的血液的浓缩,双重打击下容易触发痛风发作。⑤过度锻炼和外伤:痛风患者应该进行适度的有氧运动以有益健康。但过度锻炼,高强度的跑步、爬山极易造成足趾、足踝、膝关节、等肢体关节的损伤和微损伤,这些微损伤诱发局部炎症。而局部嗜中性粒细胞对尿酸盐结晶的吞噬作用,导致炎症介质的大量释放诱发痛风爆发。⑥间断不恰当使用降尿酸药物:不达标的痛风患者,自行增大降尿酸药物剂量后,血尿酸水平突然大幅度下降,导致血尿酸水平明显的波动,痛风患者体内的痛风石溶解脱落,形成微痛风石和痛风结晶,裸露的痛风石和痛风结晶触发痛风发作。
尽管迄今为止已经发表了大量临床研究,但痛风和高尿酸血症的防治工作仍然不理想。治疗的目标是减少身体的总尿酸含量,从而最大限度地减少急性发作、关节病、肾结石和其他并发症的风险。美国的一项研究发现,只有22%的痛风患者接受持续降尿酸治疗并能有效控制尿酸指标。英国的一项全国人口研究报告指出,只有48%的患者进行了痛风诊断,并且其中只有27%的患者在诊断后1年内接受了降尿酸治疗。尽管目前世界上大部分国家的痛风治疗并不尽人意,但是与发达国家相比,根据中国CRDC数据显示中国患者在第一次急性痛风发作后,1个月后的复诊率仅约20%左右,6个月的复诊率则仅为1.6%-3.9%。仅有不到十分之一痛风患者可以做到长期坚持每日口服降尿酸药物。哪怕是全国知名的北京协和医院的数据,可以做到长期坚持每日口服降尿酸药物的患者,也仅有21.6%。其他数据则表明,中国有79%痛风患者在急性期因需住院治疗而不能工作,因此严重影响了劳动力,但是只有45.2%患者仅在急性期才去治疗。痛风患者治疗的目标是长期控制血尿酸在目标值,减少痛风的发作。然而,事实上来自中国风湿病数据中心6814例痛风患者的数据显示中国痛风降尿酸治疗血尿酸3个月达标率仅为29.12%,6个月达标率也仅有38.20%。以上数据意味着,80%-90%中国痛风患者,由于各种各样的原因并不能获取有效的降尿酸治疗。因此该病的隐匿性和目前的治疗现状以及患者的忽视导致了严重痛风患者的发生和逐年增加,最终因为痛风发作给患者带来了痛苦的体验,严重的关节畸形也给患者带来沉重的心理压力和经济负担。其实痛风的早期防治并不困难,困难的是大部分的患者,尤其是偏远地区的患者无法接受正确的疾病防控信息,也无法开展有效的自我管理最终延误了疾病的治疗。
早期流行病学研究发现,原发性痛风有明显的家族聚集性,但是所占比例有所不同。Calabrese等分析了21例原发性痛风的青年患者,发现原发性痛风是性染色体显性遗传,但是外显不全[1],罗彦玲等对154例原发性痛风患者的家族进行调查后认为,痛风可能是在多基因控制的背景下,有一个常染色体显性基因发挥主要作用,性别对这个基因作用有明显的影响[2]。随着分子生物学技术的发展,痛风的遗传学特点已成为越来越多的学者关注的焦点。越来越多的研究表明,高尿酸血症和痛风为常染色体多基因显性遗传病,存在导致疾病发生的易感基因和致病基因[3],酸转运蛋白基因SLC2A9,SLC22A12,SLC17A1和ABCG2与血清尿酸水平的变化最为密切相关[4-6]。中国人群中成功鉴定与痛风相关的3个新位点:BCAS3、RFX3和KCNQ1[7]。台湾的研究也发现位于4号染色的D4S2623与痛风显著相关。通过对一个痛风家系所有成员进行全基因组扫描和连锁分析,初步明确该痛风家系的致病基因与位于4号染色体[2]。Cheng对21个台湾省土著民族痛风家系共91例患者进行研究,对痛风的家族聚集现象、早期发病及临床表现较严重等特点进行分析认为,有一个主基因在这个疾病中起作用。Wang等对64个台湾省土著民族痛风家系进行研究,在校正性别和年龄的差异后发现,在台湾土著居民的痛风病例中有主基因存在,并以共显性模式传递。并等通过相同的方法,将痛风家系的易感基因定位于1号染色体[8]。这些研究结果提示中国人群的痛风遗传呈现独有的特点,基因检测可以筛查高尿酸血症患者的高风险痛风。【参考文献】1. CalabreseG,SimmondsHA,CameronJS,DaviesPM:Precociousfamilialgoutwithreducedfractionalurateclearanceandnormalpurineenzymes.QJMed.1990,75(277):441-450.2. 罗彦玲邓:痛风的遗传度及遗传方式的研究.中华内分泌代谢杂志.1997,13(2):2.3. ZhengM,MaJW:Researchprogressinthegeneticsofhyperuricaemiaandgout.YiChuan.2016,38(4):300-313.4. MajorTJ,DalbethN,StahlEA,MerrimanTR:Anupdateonthegeneticsofhyperuricaemiaandgout.NatRevRheumatol.2018,14(6):341-353.5. MeiY,DongB,GengZ,XuL:ExcessUricAcidInducesGoutyNephropathyThroughCrystalFormation:AReviewofRecentInsights.FrontEndocrinol(Lausanne).2022,13:911968.6. OkadaY,SimX,GoMJ,WuJY,GuD,TakeuchiF,TakahashiA,MaedaS,TsunodaT,ChenP,LimSC,WongTY,LiuJ,YoungTL,AungT,SeielstadM,TeoYY,KimYJ,LeeJY,HanBG,KangD,ChenCH,TsaiFJ,ChangLC,FannSJ,MeiH,RaoDC,HixsonJE,ChenS,KatsuyaT,IsonoM,OgiharaT,ChambersJC,ZhangW,KoonerJS,KidneyGenC,ConsortiumCK,AlbrechtE,consortiumG,YamamotoK,KuboM,NakamuraY,KamataniN,KatoN,HeJ,ChenYT,ChoYS,TaiES,TanakaT:Meta-analysisidentifiesmultiplelociassociatedwithkidneyfunction-relatedtraitsineastAsianpopulations.NatGenet.2012,44(8):904-909.7. LiC,LiZ,LiuS,WangC,HanL,CuiL,ZhouJ,ZouH,LiuZ,ChenJ,ChengX,ZhouZ,DingC,WangM,ChenT,CuiY,HeH,ZhangK,YinC,WangY,XingS,LiB,JiJ,JiaZ,MaL,NiuJ,XinY,LiuT,ChuN,YuQ,RenW,WangX,ZhangA,SunY,WangH,LuJ,LiY,QingY,ChenG,WangY,ZhouL,NiuH,LiangJ,DongQ,LiX,MiQS,ShiY:Genome-wideassociationanalysisidentifiesthreenewrisklociforgoutarthritisinHanChinese.NatCommun.2015,6:7041.8. WangWH,ChangSJ,WangTN,ChengLS,FengYP,ChenCJ,HuangCH,KoYC:ComplexsegregationandlinkageanalysisoffamilialgoutinTaiwaneseaborigines.ArthritisRheum.2004,50(1):242-246.
2000年之前世界各个国家和地区对儿童和青少年痛风的大规模流行病学研究都相当有限,英国全科医学研究数据库(1990-1999)的数据进行的一项研究报道,25岁以下个体的男性痛风发病率为0.47‰,女性痛风发病率为0.04‰。然而2000年之后关于青少年高尿酸的研究逐渐增加,各国均发表了青少年痛风患者的相关报道。日本一项来源于2016年到2017年的横断面研究显示0-18岁人群高尿酸和痛风的总发病率是0.40‰,而青少年男性的发病率是1.35‰,甚至43.8%的高尿酸患青少年发生了痛风性关节炎。中国的情况似乎更为严重,2020年发表的两项研究表明13-16岁调查的青少年1070人中高尿酸血症患病率为37.9%,在13到19岁青少年中根据尿酸界定值不同,高尿酸血症患病率分别为25.4%-60.5%。中国青少年高尿酸血症患病率高于同期东亚国家,形势较为严峻。因此在青少年中应加强高尿酸血症的预防措施,以有效控制成年肥胖和痛风的发生。我们前期的一项小样本的横断面研究中也发现了青年发生痛风的比例在所有患者中大概占15.05%。痛风患者尤其是青少年痛风患者的增加和饮食结构变化有关,此外生活模式和节奏的变化也导致了痛风患者发病率的增加,随着生活节奏增快,快餐文化的发展以及生活模式的进一步变化,可以预测未来中国的痛风患者尤其是青少年痛风患者人数可能还会持续增加。
痛风的发病率正在逐年增高。根据研究报告,半世纪以来各国家和地区痛风发病率发生了变化,其变化趋势逐年增高。发病率远高于平均水平人群水平的台湾原住民和大洋洲毛利人较上世纪相比,在本世纪发病率略有下降;发达国家整体发病率则较上世纪均有增加;中国90年代后也出现发病率增高的变化趋势。一项来自英国的从1997年到2012年的痛风发病率研究清晰地呈现了英国痛风发病率逐年增高的变化趋势。痛风的发病率在15年内从1997年的1.42%增加到2012年的2.49%,总患病率增加了64%。并且在进入2000年之后,患病率增加的速率明显加快。一项综述指出截止至2017年全球痛风患病人数估计为4120万,较1990年增加了7.2%,同年发病数为740万;年龄标化发病率为91.8/10万,较1990年上升了5.5%。2017年的患病数和发病数,都已经约相当于1990年的2倍。2017年以后诊断和痛风治疗所导致的医疗保险负担在全世界范围内仍然保持持续增加,各国和各地区之间的患病率、年发病率虽然存在差异,但是基本都呈现出增长的趋势随着该疾病发病率的增高,未来中国将有更多的痛风或者饱受该病的困扰,因此早期诊断,早期治疗显得尤为重要。